30 лет назад человека впервые удалось вылечить от смертельной болезни методом генной терапии. Тогда многие ждали прорыва, но массового внедрения этой технологии пока не произошло. Одобрение получили всего несколько препаратов, а их цена оказалась заоблачной. Как так случилось и что происходит с генной терапией наследственных болезней сейчас?
В современном понимании генная терапия − это совокупность биомедицинских технологий лечения дефектов генов с помощью введения в организм генетических конструкций, способных восстановить или заменить дефектный ген, экспрессировать полноценный генный продукт или блокировать работу мутантных и чужеродных генов.
В 2019 году в США был одобрен препарат «Золгенсма» — он вводит в клетки пациента здоровую копию гена, которая восполняет нехватку важного белка. Нужен всего один укол, но стоимость его превышает $2 млн. Зато дети, получившие его достаточно рано, получают шанс на почти полное восстановление. Сейчас препарат проходит процедуру регистрации в России, но в будущем он может стать препаратом выбора — то есть тем, который врачи назначают в первую очередь. «Золгенсма» — пример однозначного успеха генной терапии. Но сама технология за последние 30 лет успела пережить и всплеск интереса, и разочарование, едва не похоронившее ее перспективы.
Большая часть ранних неудач была связана с непредсказуемым поведением вирусов. С одной стороны, они были и остаются идеальными инструментами генного редактирования. Миллионы лет вирусы оттачивали способность внедряться в чужие клетки и менять их «программу», чтобы выжить. С другой стороны, организм пациентов не всегда мог отличить терапевтический вирус (вектор) от обычного возбудителя инфекции.
Исследователи сосредоточили усилия на создании более эффективных и безопасных векторов для доставки генетического материала (в том числе невирусных).
В 2016 году одобрение в Европе получил препарат Strimvelis для лечения комбинированного иммунодефицита. Тем не менее за два года только пять пациентов получили препарат. Причины те же — большинство просто не могли позволить себе лечение за €594 000.
Еще один препарат — Luxturna — вышел на американский рынок в 2018 году, а в 2019-м был одобрен в Европе. Он предназначался для лечения наследственной формы ранней слепоты. По статистике, только в США от нее страдают от 1000 до 2000 человек. Тестовые результаты не были идеальными: всего у половины пациентов препарат показал значимый эффект. При этом он лучше действовал на тех, у кого падение зрения было более умеренным. Стоимость инъекции в оба глаза обходится в $800 тыс. Но в первой половине 2019 года только в США удалось продать больше 15 ампул Luxturna. Это был сравнительно неплохой результат.
Высокая цена пока остается главной сложностью для широкого применения генной терапии — как и продолжение разработок в этом направлении. В стоимость любого лекарства закладываются расходы на его создание, тестирование и рекламу. Прежде чем получить одобрение, испытания проходят четыре фазы — доклиническую (на животных) и три клинических (на людях). Для первой клинической фазы необходимо хотя бы десять человек. При этом испытание только на одном участнике может стоить до $1 млн. По утверждению компании Novartis, которая производит «Золгенсму», общая стоимость разработки препарата превысила $1 млрд.
Лекарства «для всех» закономерно дешевле, ведь их будут покупать миллионы людей. У терапии редких болезней круг потребителей по определению очень мал. На сегодняшний день в мире выявлено от 5 до 8 тыс. редких наследственных болезней.
Для определения справедливой цены фармакоэкономисты прибегают к условным показателям, например качество жизни пациента с учетом прожитых лет (QALY). Один QALY равен одному году здоровой жизни. В США он оценивается примерно в $150 тыс. Препарат, продлевающий жизнь на год, но ухудшающий ее качество вполовину (например за счет необходимости все время находиться в больничной палате), имеет 0,5 QALY. Значит, лечение не должно быть дороже $75 тысяч.
Для препаратов генной терапии индекс QALY может быть огромным просто потому, что аналогов нет либо они дают только временный эффект. Например, для «Золгенсмы» индекс составляет 15,9, а для другого препарата от СМА Spinraza — только 5,3. При этом Spinraza нужно принимать каждый год, чтобы эффект сохранялся. С учетом этого затраты оказываются еще выше (больше $500 тыс. за годичный курс).
Но в случае с генной терапией и эти оценки пока приходится принимать на веру. Нет исследований, которые бы отслеживали состояние пролеченных больных в течение хотя бы десяти лет. А мы знаем, что подсаженные гены могут вести себя непредсказуемо. К тому же выборка три десятка больных не покажет достаточно широкий спектр побочных реакций.
Сейчас на рассмотрении только американского агентства по контролю за безопасностью лекарств FDA находится больше 900 новых препаратов для генной терапии. Но это не значит, что все они будут одобрены. У агентства очень строгие критерии. Например, заявка на один из самых ожидаемых препаратов последнего времени — средство от гемофилии Roctavian — была отклонена в августе этого года. Хотя в краткосрочной перспективе оно показало хорошие результаты, доказать устойчивость эффекта не удалось.
По количеству одобренных препаратов нельзя судить о состоянии прогресса в области в целом, считает научный директор Института стволовых клеток человека Роман Деев. «Регулирующие органы чаще действуют по принципу «лучше запретить, чем разрешить», — объясняет он. — При таком осторожном подходе препарат может находиться в разработке десятки лет». Кроме того, исследования в области терапии раковых опухолей и вирусных заболеваний более рентабельны, они составляют большую часть заявок на клинические испытания.
Шансы на удешевление и ускорение разработок связывают с новыми технологиями — например, CRISPR/Сas9, которую еще называют молекулярными ножницами. Она тоже основана на «плагиате» чужих способностей — только не вирусных, а бактериальных. Это иммунный механизм, который используют некоторые бактерии (например стрептококки), чтобы разрезать геномы атакующих патогенов и уничтожать их. За открытие этого метода даже присудили в 2020 году Нобелевскую премию по химии. Редактирование с помощью CRISPR/Сas9 обходится дешевле других методов.
Уже сейчас эксперименты в этом направлении показывают хорошие результаты против такой болезни, как серповидноклеточная анемия. Она делает красные клетки крови сморщенными и хрупкими (отсюда и название), из-за чего те плохо переносят кислород. Человек постоянно чувствует себя уставшим, страдает от отеков, язв на ногах, закупорки сосудов. В исследовании 2019 года ученым при помощи CRISPR/Сas9 удалось почти полностью обновить клетки крови у 33-летней женщины, сделав разрез в одном гене.
По мнению Павла Гершовича, директора департамента разработки генотерапевтических препаратов компании BIOCAD, в ближайшие годы можно ожидать роста технологий геномного редактирования, причем в первую очередь для лечения наследственных болезней. По прогнозам того же FDA, уже к середине 2020-х годов регистрацию будут получать 10–20 препаратов генной терапии в год. В России есть свои разработки – например, клинические исследования первой фазы препарата от гемофилии стартуют уже в следующем году.
Кроме того, со временем лечение генно-терапевтическими препаратами станет доступнее. Уже сейчас компьютер может предсказывать, как в живой клетке будут работать гены, если изменится ее состояние. Использование таких методов поможет отказаться от дорогостоящих экспериментов, заменив их моделированием. В конце концов, когда-то и первые генетические тесты стоили более $1000. А теперь их можно заказать всего за $100.
Источники:
- Антон Солдатов URL: https://nauka.tass.ru/nauka/9963255
- Генная терапия: познакомьтесь с лекарствами будущего URL: https://gosniipp.ru/ru/news/biologiya-i-medicina/20200619/gennaya-terapiya-poznakomtes-s-lekarstvami-budush’ego
Опубликовано в рубрике 
Метки: 
